薛晓霞¹，刘璐¹，胡松¹，冯媛媛²，宫婷²

¹青岛大学附属医院老年医学科，山东 青岛

²中国人民解放军海军第九七一医院保健科，山东 青岛

收稿日期：2020年7月25日；录用日期：2020年8月7日；发布日期：2020年8月14日

目的：探讨血清阴性类风湿关节炎(serum negative rheumatoid arthritis, SNRA)的临床特征及诊断，提高对SNRA的认识，从而早期诊断及治疗。方法：详细回顾分析一例延迟诊断的SNRA患者的病历资料，并复习国内外相关文献。结果：患者为中年女性，因糖尿病足坏疽入院，7年前开始出现大关节囊肿，先后累及双侧踝、肩、肘、膝关节，均考虑为关节退行性变，多次行关节置换术，心理及身体损伤较大。入院后完善全身多关节超声、CT、自身抗体等指标，考虑为SNRA，给予强的松、羟氯喹联合甲氨蝶呤经验性治疗，1周后患者肩、肘关节疼痛明显好转，确诊为SNRA。结论：SNRA缺乏特异性血清指标，诊断时应注意与其他引起关节肿胀、疼痛类疾病相鉴别，避免漏诊误诊，错过进行干预的机会之窗，治疗延迟，带给患者难以挽回的损失。

关键词 :类风湿关节炎，分类，免疫学，诊断

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类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种以慢性进行性关节炎为主要表现的致畸性自身免疫性疾病，我们将符合RA诊断标准，但血清中类风湿因子(RF)、抗角蛋白抗体(AKA)、抗核周因子(APF)、抗Sa抗体及抗CCP抗体(ACPA)均为阴性者定义为血清阴性类风湿关节炎(SNRA) [ 1 ]。CATCH研究表明，SNRA是RA中的一种亚型，约占RA病人中的20% [ 2 ] [ 3 ]，但目前对于SNRA的认识仍不足，早期诊断仍存在一定困难。现将我院1例延迟诊断的SNRA且已获得知情同意的患者病例资料报告如下。

患者，女，64岁，因发现血糖升高10年，左踝部皮肤破溃1月入院。既往7年前开始出现大关节肿痛、诊断为骨关节炎、关节退行性病变，先后行双侧踝关节关节镜手术、双侧膝关节置换术；5年前开始出现右肩关节、肘关节疼痛肿胀，未予治疗。否认高血压病、心脑血管病病史，无传染病、外伤史，及药物过敏史。入院查体：T：36.5℃；P：89次/分；R：18次/分；BP：153/78 mmHg，患者神清、精神可，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音；心脏、腹部查体未见异常；右上肢肿胀，肩关节及肘关节轻压痛，双膝、踝关节外侧中央可见陈旧性瘢痕，右踝关节肿胀，左踝内侧皮肤破溃，范围约2 × 2 cm。完善检查：白细胞计数7.04 × 10⁹/L，中性粒细胞计数4.10 × 10⁹/L (参考值：3.5~9.5 × 10⁹/L)，C反应蛋白(CRP) 8.26 mg/L (参考值：0~5 mg/L)。踝关节超声：左踝关节滑膜增厚、左踝关节周围软组织增厚、回声改变，考虑炎性可能，左趾长伸肌肌腱腱鞘滑膜增厚、积液，考虑腱鞘炎。诊断为糖尿病足坏疽，在治疗糖尿病足坏疽过程中，患者反复诉肩肘部疼痛，6天后复查白细胞计数7.64 × 10⁹/L，中性粒细胞计数 4.68 × 10⁹/L，CRP 13.64 mg/L，血沉(ESR) 40.0 mm/1h，降钙素原0.04 ng/mL。患者左足感染控制良好，但CRP、ESR及降钙素原仍高于正常，结合患者既往大关节肿痛、手术病史，进一步完善ANCA、ENA、HLA-B27、RF、抗CCP抗体等无异常，右踝关节DR正侧位：右踝关节退行性变，右踝关节骨质改变；踝关节CT:左足部分趾间关节间隙较窄，边缘可见骨质增生。肩、肘关节CT：关节退行性变，并退变囊肿形成。肘关节、腕关节超声检查：右肘、腕关节滑膜增厚、骨质破坏、骨赘形成、关节腔积液，考虑类风湿关节炎可能。行病例讨论，排除血清阳性RA、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎等疾病，考虑为SNRA，给予患者甲强龙40 mg，3天后改为强的松联合羟氯喹、甲氨蝶呤经验性抗风湿治疗，后患者肩、肘部疼痛减轻，水肿消失，复查CRP、ESR恢复正常，明确诊断为SNRA。出院后随访1个月余，患者病情持续稳定，未再出现关节肿痛症状。

类风湿关节炎(RA)是最常见的风湿病之一，以关节滑膜炎为基本病理特征，致残率高，因此早期准确诊断非常重要，SNRA由于缺乏特异性血清学抗体，早期诊断及治疗往往不能及时，不仅错过了治疗时间窗 [ 4 ]，还给患者带来了巨大的身体及经济负担。自身抗体对RA的诊断及影响深远，RF (类风湿因子)阳性率约60%~80%，ACPA (抗CCP抗体)阳性率约70%左右，诊断特异性高达90%~95%，临床中主要通过这两种抗体均为阴性进行判断SNRA [ 5 ]。本例患者7年间反复关节肿痛，因血清学抗体均为阴性，均未考虑SNRA，从而多次行关节手术治疗，带给患者生理及心理极大损伤，因此早期识别SNRA至关重要。

关于SNRA临床表现，有文献报道，RA可引起关节骨质破坏、畸形，关节外表现包括网状青斑、感染、溃疡、抑郁、心血管疾病等 [ 6 ]，而血清阳性RA与SNRA作为RA两种不同机制驱动的疾病亚型 [ 7 ]，尚无统一的标准，这可能也是SNRA诊断困难的原因。有学者表明血清阳性RA患者疾病活动更重、骨关节破坏进展更严重 [ 8 ] [ 9 ]，Geng等人研究则表明二者免疫学指标与内部免疫紊乱无明显差异 [ 7 ]，在早期多关节肿胀、红细胞沉降率增快可能是RA的重要危险因素，值得关注 [ 10 ]。也有研究表明，SNRA患者X线骨侵蚀的发生率明显高于血清阳性RA，SNRA患者在关节早期影像学进展更快 [ 11 ]，血液系统损害更重 [ 12 ] [ 13 ]，但由于SNRA诊断往往不能及时，延迟诊断、甚至漏诊、误诊导致SNRA患者的骨关节破坏总是难以挽回。该例患者以大关节起病，关节外及血液系统表现未出现，早期均考虑为关节退行性病变，未考虑SNRA，给予患者手术治疗，不仅漏诊、误诊，也错过了最佳治疗时间窗，因此若能早期诊断SNRA，更多起病症状不典型患者或许可以避免这些损伤，更早获益。

关于SNRA的诊断，有文献表明，IL-10水平降低、IL-18水平升高对于SNRA患者具有一定的早期预测价值和鉴别诊断价值 [ 14 ]。其次双侧关节MR扫描发现关节间隙内有血管翳组织增生，也可帮助诊断SNRA [ 15 ]。此外，患者关节液抗体检测也有助于诊断SNRA，阳性率高达36.7%，其中抗MCV抗体检出率为20.7%，ACPA检出率为34.5%，两者联合检测的敏感性为48.0%，特异性为82.8% [ 16 ]。因此当患者反复出现多关节肿痛患者血清免疫学无明显异常时，应考虑SNRA，并关注IL-10、IL-18水平，及时行关节MR扫描及关节液抗体检测来进一步诊断或者排除SNRA，以带给患者最大的受益。除此之外，有研究表明，遗传变异约占白种人人群RA风险的60% [ 17 ]，SNRA患者的一级亲属RA患病率是人群患病率的两倍以上 [ 18 ]，该患者一级亲属否认RA等免疫相关疾病。免疫方面，RA是T细胞介导的免疫失调性疾病 [ 19 ]，与自身抗体状态无关，SNRA只是RA的一种特定环境、遗传的条件下推动的不同临床表型发展而来血清型之一 [ 20 ]。因此，未来是否可以通过基因检测来早期诊断SNRA，为早期诊断SNRA提供理论基础，值得进一步研究。

薛晓霞,刘 璐,胡 松,冯媛媛,宫 婷. 血清阴性类风湿关节炎延迟诊断一例并文献复习Delayed Diagnosis of Serum Negative Rheumatoid: A Case Report and Literature Review[J]. 临床医学进展, 2020, 10(08): 1617-1620. https://doi.org/10.12677/ACM.2020.108242