此法将乙酰噻吩、三聚甲醛或多聚甲醛和甲胺盐酸盐通过Mannich法得到(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙酮盐酸盐，再经过不对称催化反应得到目标产品(图2)。其中不对称催化剂常用金属不对称催化剂或酶。常见的金属不对称催化剂有：(1, 5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I) [ 2 ] ，二氯{(R)-(+)-二[二(3, 5-二甲苯基)膦基]-1, 1'-联萘基}[(1R, 2R)-(+)-1, 2-二苯基乙烯二胺]钌(II) [ 3 ] ，二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II) [ 4 ] 等。所报道的酶来源于圆红冬孢酵母菌 [ 5 ] 、酿酒酵母(CGMCC No. 2230) [ 6 ] 、L-肉碱还原酶 [ 7 ] 、羰基还原酶(SEQ ID NO: 28) [ 8 ] 、壳聚糖 [ 9 ] 等。

该工艺是目前研究较热门的方向，其具有收率高、步骤短、反应温和，具有潜在的工业化价值。但问题在于采用酶或者金属不对称催化剂会导致成本较高。

此法将乙酰噻吩、三聚甲醛或多聚甲醛和甲胺衍生物通过Mannich法合成相应的(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙酮衍生物，通过不对称催化剂还原得到相应的(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇衍生物，再通过水解或还原得到目标产物(图3)。其中R保护基为甲酸乙酯基、三氟乙酰基、羟基、甲氧基或者苯乙基，所用的不对称催化剂是(S, S)-N-(对甲苯磺酰)-1, 2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II) [ 10 ] 、二氯(对甲基异丙苯)钌(II) [ 4 ] 、R-2-甲基-CBS-恶唑硼烷 [ 11 ] 或Ni[(R)-2, 2'-双(二苯基磷)-1, 1'-联苯]二氧化钌 [ 12 ] 。当R基是甲酸乙酯基、三氟乙酰基或苯乙基时，可用氢氧化钾 [ 10 ] 或者碳酸钠 [ 4 ] 进行脱保护；当R是羟基或者甲氧基，可用锌粉/醋酸 [ 13 ] 或者镍粉 [ 14 ] 进行脱保护基。

此法具有较好的专一性，副产物较少，但是由于保护基的存在，使得原料成本和步骤增长，成本增加。

此法将乙酰噻吩先与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS) [ 15 ] 、液溴 [ 16 ] 或者溴化亚铜 [ 17 ] 反应得到溴代乙酰噻吩，在不对称催化剂氯化(均三甲苯)[(S, S)-N-(对甲苯磺酰基)-1, 2-二苯乙烯基二胺]钌(II) (RhCl[(S, S)- TsDPEN])的作用下得到具有R构型的醇，然后用硼烷二甲硫醚络合物还原得到噻吩丙胺醇，通过N'N-

图2. 以甲胺盐酸盐为原料的合成路线

图3. 以甲胺衍生物为原料的合成路线

羰基二咪唑(CDI)发生分子内缩合得到相应内酰胺化合物，其可以在氢化钠作用下与碘甲烷反应得到目标产物 [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] (图4)。

此法在合成2-(氯丙酰基)噻吩的基础上，通过与叠氮化钠和硼氢化钠还原得到噻吩叠氮醇，再在脂肪酶作用下转化为立体异构体，然后在10%Pd-C还原下得到噻吩氨基醇，再与氯甲酸乙酯反应将氨基酯化，最后再四氢铝锂作用下得到目标产物 [ 24 ] (图5)。

2-(氯丙酰基)噻吩直接用脂肪酶还原为噻吩氯代丙醇，然后再与甲胺反应得到目标产品 [ 23 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] (图6)。

图4. 以乙酰噻吩为原料的合成路线

图5. 以噻吩为原料的合成路线I

图6. 以噻吩为原料的合成路线II

图7. 以噻吩甲醛为原料的合成路线