大脑中的水通道蛋白主要为AQP1、AQP4和AQP9 [ 6 ] 。其中AQP4主要分布于血脑屏障的星形细胞足突、蛛网膜下腔脑脊液空间的胶质细胞层以及室管膜和室管膜下的胶质细胞层[ 7 ] 。胶质细胞虽然不属于神经细胞，但是对中枢神经系统的功能调控和稳态维持起到重要作用，且占大脑细胞数量的90% [ 8 ] 。其中，星形胶质细胞是大脑内所占比例最大的神经胶质细胞类型，星形胶质细胞质膜上表达AQP4。早期对大胶质细胞的定量免疫金分析表明神经胶质的终板上的AQP4表达量比非终板膜上的高10倍[ 9 ] [ 10 ] 。最新研究发现，AQP除了转运水之外，也参与了调节神经元干细胞的繁殖、迁移和分化过程[ 11 ] 。

AQP4在大脑中的生理功能包括：调控细胞外空隙的体积、对K+的缓冲、脑脊髓的液体循环、组织液的再吸收、废物的清除、神经炎症、渗透压敏感性、细胞迁移以及钙离子信号通路[ 12 ] 。脑部创伤、肿瘤、蛛网膜下出血、局部缺血和炎症可以引起胶质细胞AQP4表达上调[ 7 ] 。星形细胞终板上的AQP4分布较为集中，而星形细胞终板与血管相接触进而联系血–脑、脑–液界面，因此星形细胞终板通过AQP4在血脑屏障(BBB)水交换的机制中发挥作用。AQP4可以通过维持K+的聚集调控神经的兴奋性。通过RNA干扰沉默星形胶质细胞的AQP4，发现大鼠脑中表面扩散协同作用(用来测定组织中水的运动)下降50% [ 13 ] ，说明AQP4在脑中的低表达与癫痫发作相关[ 14 ] 。调节性细胞容积减小(RVD)是阻止细胞肿胀、控制细胞容积的重要保护机制。AQP4可与瞬时感受器电位离子通道4 (TRPV4)在星形胶质细胞膜上共表达，且能够结合成复合物，在RVD过程中起到重要作用。实验发现，当鼠的星形胶质细胞在低渗透压环境时，RVD应答机制会引起细胞内钙离子浓度增高，然而当细胞缺少了AQP4或者通过小干扰RNA来沉默TRPV4时，RVD应答机制会失效[ 15 ] 。

AQP4也与脑水肿的病理生理过程有密切关系，脑水肿分为血管源性和细胞毒性脑水肿，其中血管源性脑水肿为白质的细胞外间隙液体贮留，因损伤、血–脑脊液屏障发生障碍，大量的液体从毛细血管内渗出到细胞外组织间隙，白质水肿明显。而细胞毒性脑水肿多见于缺血或中毒，此时细胞膜的Na + -K + -ATP酶失活，细胞内水钠贮留，引起神经细胞、胶质细胞、内皮细胞肿胀，主要累及灰质。AQP4介导水由血管经过内皮细胞到达星形胶质细胞的过程，AQP4敲除小鼠细胞毒性脑水肿减轻[ 16 ] 。AQP4在星形胶质细胞过表达小鼠细胞毒性脑水肿加重[ 7 ] 。AQP4也被认为可以调节血管源性脑水肿中的液体重吸收，此过程是将液体从星形细胞终板的细胞外间隙经内皮或上皮转运至血管和脑室部位。实验证明AQP4缺失小鼠由于缺少从细胞间到血管或脑脊液的转运过程而表现出大脑中水累积增加现象[ 17 ] 。

AQP1主要分布于大脑脉络丛，与Na + -K + -ATP酶共同定位于该部位[ 18 ] ，但AQP1也在星形细胞瘤微血管上皮、肿瘤星形胶质细胞以及脑转移性肿瘤的微血管上皮、反应性星形胶质细胞表达，也被认为在血管源性脑水肿的发展中起重要作用[ 19 ] 。在AQP1缺失小鼠，由渗透压变化引起的水转运减少了5倍，同时颅内压下降，脑脊液生成量减少了25% [ 20 ] 。

AQP1在大脑中的生理功能包括：参与脑脊液的生成以及调节水和离子的平衡[ 21 ] 。脑脊液的异常流动与脑积水的形成密切相关，提示AQP1对水的调节作用可作为治疗脑积水的潜在方法[ 22 ] 。此外，AQP1在脑部肿瘤、偏头痛、海绵状脑病以及朊病毒病中的潜在作用也陆续被发现。研究发现，在星形胶质细胞瘤中随着肿瘤恶性程度的增高，AQP1的表达也明显增高[ 23 ] 。Dolman等发现在正常脑组织中，星形胶质细胞可能抑制AQP1在脑毛细血管内皮细胞中表达，而在脑星形胶质细胞瘤组织中，由于缺乏功能正常的星形胶质细胞，从而在其内皮细胞中出现AQP1的高表达。由此推测胶质细胞终板可能传递信号给附近的内皮细胞，进而阻止正常脑组织毛细血管内皮细胞AQP1的表达[ 24 ] 。

AQP除了在大脑中广泛表达外，还可以在眼、嗅觉上皮、内耳以及脊髓中表达。

在眼，AQP1分布于角膜内皮、晶状体上皮、睫状体上皮和视网膜色素上皮，AQP3分布于角膜上皮和结膜上皮，AQP4分布于睫状体上皮和视网膜Müller细胞，AQP5分布于角膜上皮和结膜上皮，AQP0分布于晶状体纤维细胞，AQP7分布于角膜上皮、角膜内皮、晶状体上皮和睫状体无色素上皮，AQP9分布于睫状体无色素上皮、视网膜神经节细胞、视神经乳头和视神经[ 25 ] 。AQP1和AQP4共同参与房水的生成，AQP7和AQP9的定位表明其参与代谢功能[ 26 ] 。视网膜上的水通道蛋白主要是AQP4，对视网膜的稳态有重要作用。在视网膜，AQP4位于胶质细胞(包括星形胶质细胞及Müller细胞)的特殊膜域，使水沿着静水压和渗透压的梯度流动。研究资料表明，AQP4不仅与正常视网膜中水、电解质、渗透压平衡的维持和眼内压的调节有关，而且与疾病状态下视网膜水肿时水的异常转运有关。在高眼压/再灌注损伤大鼠模型中，不仅视网膜内AQP4的表达量可出现异常，而且其在视网膜中的定位也可发生改变[ 27 ] 。

AQP4与视神经脊髓炎(NMO)的关系是近些年研究热点，NMO是一类中枢神经系统炎性脱髓鞘病，主要累及视神经和脊髓。1894年，法国神经病学家Eugène Devic等人探讨了合并脊髓炎的视神经炎病例，NMO (Devic病)才为人所知[ 28 ] -[ 30 ] 。临床上，NMO和多发性硬化症(MS)均属于神经脱髓鞘疾病，NMO曾被认为是MS的变种，二者通常难以鉴别，但在2004年首次报道NMO-IgG只在NMO患者中存在，在MS患者中不存在，因此NMO-IgG可以作为NMO的特异性自身抗体标记物[ 31 ] 。一年后，星形胶质细胞足突上的AQP4被证实为NMO-IgG的结合靶点[ 32 ] 。利用AQP4转染的HEK293细胞、中国仓鼠卵巢细胞及小鼠大脑皮质星形胶质细胞证实AQP4与AQP4-IgG在细胞质膜上结合，导致补体膜攻击复合物在质膜沉积产生细胞毒性[ 33 ] -[ 35 ] ，这些发现为AQP4-IgG的致病性提供了细胞水平上的证据。临床观察[ 36 ] 、组织学和动物实验也证明了AQP4-IgG可以导致NMO病变[ 37 ] -[ 39 ] 。NMO的发病机制为AQP4- IgG进入中枢神经系统，首先发生补体调节的星形胶质细胞病变，随后粒细胞浸润、少突胶质细胞死亡，最终神经元死亡，由于NMO的病变为中枢神经系统细胞的坏死，临床症状常表现严重且预后较差[ 39 ] - [ 41 ] 。临床方面，AQP4-IgG在鉴别诊断NMO和MS等炎症性神经疾病中具有高特异性，可以用来鉴别NMO、MS及其他中枢神经系统自身免疫疾病[ 42 ] ，目前NMO的治疗方法主要为免疫抑制(类固醇激素、咪唑硫嘌呤、霉酚酸酯)、免疫调节(利妥昔单抗)和血浆置换[ 43 ] ，但这些治疗方法均未直接针对NMO的病因，且可能存在潜在的长期副作用和免疫抑制。由于AQP4-IgG与AQP4结合可能是NMO的起始步骤，因此利用一种非致病性抗体或小分子与AQP4结合可以阻止AQP4-IgG与AQP4的结合，或者通过酶失活使AQP4-IgG致病性下降[ 44 ] ，从而为治疗NMO提供特异性靶向治疗思路。目前已经研发出了非致病性的高亲和力单克隆抗体(Aquaporumab)，可以与AQP4高选择性地结合，从而阻止患者血清AQP4- IgG与AQP4结合，Aquaporumab无细胞毒性，不影响AQP4的透水性，动物实验证明其可显著降低NMO病变程度[ 44 ] 。几种小分子(阿比朵尔等)和天然药物也被发现可以阻止AQP4-IgG与AQP4结合 [ 45 ] 。抗体失活也可以作为NMO等自身免疫病的潜在治疗手段，这种方法利用细菌酶高选择性地靶向结合IgG抗体，从而中和其致病性。糖类内切酶(EndoS)是一类选择性降解所有IgG重链上的天冬酰胺链接聚糖的酶，对其他类免疫球蛋白和聚糖无作用，IgG重链上的天冬酰胺糖基化作用对抗体效应功能起重要作用，利用EndoS对NMO患者血清处理可防止补体依赖性细胞毒性反应(CDC)和抗体依赖性细胞毒性反应(ADCC)，同时对AQP4-IgG与AQP4结合无影响[ 46 ] ，因此EndoS去糖基化作用可以将致病性的AQP4-IgG转变为治疗性的阻断抗体，具有治疗NMO的潜在价值。

在嗅觉上皮，主要存在AQP4表达，研究表明其功能主要与嗅觉的产生相关。实验发现AQP4广泛分布于小鼠嗅觉系统包括嗅黏膜、嗅神经和嗅球的多个部位，可能具有保护嗅神经束和促进神经信号传递的作用[ 47 ] 。

现有的研究结果表明，内耳表达除AQP0、AQP8及AQP10以外的各型AQP家族成员。在动物实验中发现[ 48 ] ：以免疫荧光技术及RT-PCR方法证实AQP1在内耳的大部分区域表达；AQP2在哺乳动物内耳中的表达情况似乎与种群有关；AQP3主要位于螺旋韧带、螺旋缘、前庭唇、内外螺旋沟的表面，前庭膜、内淋巴囊、内淋巴管、内耳血管壁等处也出现较强的AQP3表达[ 49 ] ，另外，内淋巴囊内的类固醇激素经前庭导水管可对内耳的AQP3表达有调节作用，调整内淋巴液的内环境平衡[ 50 ] ；人体标本的免疫组化分析表明AQP4表达于外沟细胞、Hensen细胞、Claudius细胞、前庭支持细胞及内淋巴囊上皮。AQP4在内耳组织的表达定位提示其可能参与维持内耳感觉上皮的水渗透平衡，并且种属间AQP4表达的相似性和调节序列的保守性提示AQP4在内耳的功能高度保守和稳定。AQP4的正常表达是维持听功能所必须的。免疫荧光方法证实AQP5定位于蜗管螺旋突的外沟细胞上，并且表现为一种高度的区域性分布特征, 即只在耳蜗尖顶表达而基底不表达。由于耳蜗顶部主要感受低频声波刺激, 因此推测其功能可能与低频声刺激有关。但是，在对敲除AQP5基因的小鼠进行听力检测时未发现明显异常[ 51 ] ，似乎表明AQP5与听力关系不大。对于内耳其他水通道蛋白的研究较少，尚无法明确其具体功能。

脊髓主要表达AQP4、AQP5、AQP8和AQP9四种水通道蛋白[ 52 ] 。AQP4主要分布在脊髓灰质的原生质胶质细胞，以及临近脊髓毛细血管内皮的神经胶质足突，AQP4在脊髓中的分布表明其在脊髓水平衡中的作用，实验证明鼠AQP4与脊髓水肿、水中毒、局部缺血性中风相关。AQP4也分布在室管膜层和软膜表面的胶质细胞。AQP5在脊髓中表达量较少，无法用免疫组化方法检测出。AQP8主要定位于中央管室管膜细胞，由于脑脊液可以从脊髓蛛网膜下腔迅速转运至血管周围空间和中央管[ 53 ] ，因此AQP8的分布表明其可能与AQP4和AQP9共同在水转运中起作用。AQP8主要促进水转运至中央管。AQP9分布于胶质界膜和白质神经束细胞，主要在维持细胞外水稳态、水肿形成、促进甘油和一元羧酸分散、病理性缺血状态乳酸盐清除中发挥作用[ 52 ] 。AQP1表达在背根神经节(DRG)神经元质膜，2010年，Zhang等发现一种AQP1-Nav1.8相互作用方式可以解释背根神经节的AQP1在炎性热痛和寒冷疼痛中发挥的作用[ 54 ] 。

卵巢中主要存在AQP7、AQP8和AQP9，在卵泡生成过程中，卵巢腔因迅速通过颗粒细胞进入的水而扩张。McConnell等人研究发现流入大鼠孤立的卵泡腔的水是C-菊粉的3.5倍，表明水分流入囊腔的过程中有跨细胞的途径[ 95 ] 。通过利用HgCl₂对早期卵泡的处理后发现，水的运动相比于菊粉下降，揭示了AQP在卵泡生成过程中对水起到转运调控的作用。最近一项针对多囊性卵巢综合症(PCOS)妇女的研究中，利用免疫荧光技术证实了AQP9在颗粒细胞的细胞核、细胞质和细胞膜表达。研究包括了14名多囊性卵巢综合症患者和31名因输卵管阻塞而不孕的对照组患者。PCOS组中卵泡液总睾丸素(TT)和黄体生成素(LH)水平相对于对照组有所上升，而性激素结合球蛋白(SHBG)水平降低。RT-PCR结果表明，PCOS患者的AQP9mRNA水平下降，且AQP9mRNA与TT、LH和SHBG在PCOS患者组中有显著相关性，而在对照组中无相关性。细胞实验也证明了PCOS时，卵泡液中的雄性激素过多，且能够通过PIK3通路抑制颗粒细胞中AQP9的表达，影响卵泡的生长[ 96 ] 。

男性生殖系统主要表达AQP1、AQP3、AQP7和AQP9。AQP在维持精液的构成和功能以及受精能力方面发挥重要作用[ 3 ] 。研究发现AQP7在睾丸中和成熟精子的细胞膜表达[ 97 ] 。精子也表达AQP3 [ 98 ] 。AQP3被认为可以调控精子的渗透压适应性，在受精过程中，精子暴露于低渗环境中，可能会因过度膨胀或运动减弱而受到危害[ 99 ] 。AQP3位于精子鞭毛的膜上，AQP3突变的精细胞在进入子宫的低渗环境时，表现出运动能力下降、肿胀程度增加、尾部弯曲的现象，从而使精子到达输卵管的几率下降，阻碍了受精的发生。这种缺陷可能是因为无效的RVD机制和在低渗环境中的肿胀造成的[ 100 ] 。

最近的一项研究概述了AQP7定位与精子特性之间的关系，运用透射电子显微镜显示出了AQP7可表达在精子中心粒区域、中段、赤道段以及整个尾部。异常的精子标本中，表现低强度荧光和异常染色形态的精子比例增多，细胞质残余小体、头部及尾部存在弥漫AQP7免疫染色。正常精子AQP7标记与精子的运动能力、形态之间的相关性表明AQP7同样具有调节精细胞和男性生育能力的作用[ 101 ] 。

男性的附睾中也存在AQP的表达，其中第一个被发现的是AQP9，其被认为是上皮组织主细胞主要的AQP [ 102 ] 。成年大鼠的AQP9可介导甘油、尿素、甘露醇和山梨醇等溶质的经上皮转运，受雄性激素的调控[ 103 ] 。AQP3存在于附睾的基底细胞膜上。AQP1在附睾上皮细胞中不表达，但在附睾的平滑肌和血管内皮与AQP10共同表达[ 104 ] 。