组蛋白乳酸化的发生可以改变染色体结构状态以及影响转录延伸过程，另外乳酸化也可以直接作用于转录因子，改变其构象，影响其与DNA的结合，调节基因转录。正如最近研究中，乳酸传感器AARS1能够催化p53(肿瘤抑制因子)在其DNA结合域的K120和K139位点的乳酸化，阻碍与p53响应元件(p53RE-DNA)的结合和液–液相分离(LLPS)，并且p53乙酰化位点与这两个位点重合也被竞争性抑制，进而阻止了p53转录激活和抗肿瘤功能 [24] 。在胃癌中，H3K18位点的乳酸化促进血管细胞黏附因子(VCAM1)的转录并通过AKT-mTOR通路促进CXCL1的表达，加速了间充质细胞的募集并影响了胃癌的进程 [25] 。在结肠癌中，RARγ与肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)相互作用抑制NF-κB通路的信号转导和IL-6的产生。而H3K18位点的乳酸化则抑制了RARγ的转录，导致IL-6水平的升高，并促进了STAT3信号通路的激活 [26] 。此外，乳酸化还参与调控RNA修饰。N6-甲基腺苷(m6A)作为一种广泛的内部RNA修饰，受到RNA甲基转移酶样3 (METTL3)的调节，研究表明乳酸化可以发生在METTL3锌指结构域(ZFD)的K281和K345位点促进其表达，进而加强METTL3与mRNA的结合和m6A修饰的发生。METTL3主要在Jak1 mRNA上进行m6A修饰，通过m6A阅读蛋白YTHDF1增强Jak1 mRNA的翻译效率，从而促进JAK1蛋白的表达和STAT3的磷酸化，驱动肿瘤细胞的免疫抑制 [27] [28] 。

乳酸化是发生于蛋白质氨基酸残基上的翻译后修饰，通过改变蛋白质的电荷、疏水性及其三维结构，进而对蛋白质的功能和稳定性产生影响。通过质谱分析(LC-MS/MS)和分子对接技术，在宫颈癌细胞中发现，K172A位点是DCBLD1蛋白(含有Discoidin、CUB和LCCL结构域的I型蛋白)的主要乳酸化位点，乳酸化能够促进DCBLD1的表达并激活磷酸戊糖途径(PPP)。乳酸化通过抑制DCBLD1的泛素化过程，减少了其被蛋白酶体识别并降解的可能性，从而增强了DCBLD1的稳定性 [29] 。系列研究表明，乳酸化能够通过改变转录因子和蛋白质构象，调控基因转录和蛋白质功能和稳定性，进而影响肿瘤进展，且有望为肿瘤治疗提供了潜在靶点。但是，乳酸化修饰如何深入调控基因转录和蛋白质功能的详细机制仍亟需进一步深入研究。

免疫逃逸作为肿瘤细胞的新兴标志，通过多种机制规避、抑制免疫介导的靶向和杀伤，使得肿瘤细胞得以在体内继续生长和增殖 [30] 。乳酸在肿瘤细胞中的积累导致酸性微环境的形成，抑制免疫细胞功能，同时通过乳酸化修饰改变免疫细胞的表观遗传状态，推动肿瘤免疫逃逸的发展 [31] - [33] 。作为肿瘤组织中最丰富的免疫细胞，巨噬细胞表现出显著的表型可塑性 [31] 。肿瘤微环境中的乳酸通过乳酸转运蛋白(MCT)和缺氧诱导因子1α (HIF1α)信号通路促进巨噬细胞向M2型极化 [34] 。已有研究证明，乳酸Gpr132受体通过感应卵巢癌微环境中的乳酸，诱导巨噬细胞向M2型极化，并使得CCL18的H3K18发生乳酸化修饰并促进其转录激活，进而抑制T细胞功能或招募免疫抑制性细胞，从而促进卵巢癌的增殖和迁移。结合已有研究CCL18促进免疫逃逸的机制可能是通过调节磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B (PI3K/Akt)通路发挥作用 [35] 。同样，肿瘤坏死因子超家族成员9 (TNFSF9)通过MCT-1/H3K18La信号传导诱导巨噬细胞向M2极化，抑制局部免疫，进而促进神经胶质瘤的免疫逃逸 [36] 。在肝细胞癌中，丝氨酸和精氨酸剪接因子10 (SRSF10)通过与MYB相互作用，促进其RNA稳定性，并上调糖酵解中的关键酶。SRSF10的乳酸化进一步促进其表达，并推动巨噬细胞向M2型极化并分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，抑制CD8+ T细胞的富集，进一步避免了免疫细胞监视。SRSF10高表达与免疫治疗抵抗相关，而抑制SRSF10可增强程序性细胞死亡1 (PD-1)单抗疗效，表明SRSF10可能通过上调PD-L1或增强免疫抑制信号间接抑制T细胞活性 [37] 。此外，组蛋白乳酸化驱动的GPD2也被证明在这一过程中的有效作用 [38] 。

T细胞也是免疫系统的关键组成部分。在肿瘤微环境中，由于有氧糖酵解的发生，乳酸水平升高，维持了低pH环境，进而抑制T细胞的增殖能力和抗肿瘤活性 [12] 。这一过程导致T细胞进入功能失调状态，即T细胞耗竭 [39] 。在静息状态下，T细胞的能量获取主要依赖于线粒体代谢，而活化的CD8+ T细胞则更依赖于有氧糖酵解，导致乳酸积累，从而进一步抑制CD8+ T细胞的增殖和存活 [40] [41] 。因此，理解乳酸与T细胞之间的复杂关系对于揭示免疫逃逸机制至关重要。乳酸化的发现为进一步探索这一关系提供了新的视角。最近的一项研究表明，在CD8+ T细胞中，H3K18和H3K9两个位点的乳酸化修饰显著富集，这些修饰通过增强启动子调控Stat1、Cd28、Tcf7、Ccr7和Batf3等基因的表达，进而影响T细胞的激活和功能。此外，乳酸化还参与调节T细胞的糖酵解代谢途径，协同参与调控肿瘤的免疫逃逸 [42] 。免疫检查点抑制剂(ICI)治疗显著改变了T细胞的抗肿瘤免疫效能 [42] 。在ICI为主的免疫疗法中，PD-1及其配体PD-L1受到广泛关注 [43] - [45] 。多项研究已证实PD-L1的乳酸化是其表达上调的潜在机制之一 [46] [47] 。在非小细胞肺癌中，H3K18的乳酸化促进孔膜蛋白121 (POM121)的转录激活，增强MYC的核转运，进而调节PD-L1的上调，传递抑制信号，降低T细胞活性甚至导致其凋亡，进一步促进肿瘤细胞的免疫逃逸 [48] 。而免疫检查点抑制剂能有效阻断PD-1/PD-L1信号通路，恢复CD8+ T细胞的免疫杀伤功能 [46] 。

系列研究表明，组蛋白乳酸化不仅可以调节巨噬细胞的极化以及T细胞活性等免疫细胞功能，还能影响免疫检查点蛋白以及固有免疫蛋白等，通过多种方式影响着肿瘤免疫逃逸，这也为肿瘤靶向治疗提供了新视角。尽管乳酸化在免疫细胞中的作用已有诸多研究，但由于肿瘤微环境的多元复杂性，各种调节因素的动态相互作用使得难以通过单一机制阐明，仍需进一步探讨免疫细胞在肿瘤微环境中的动态变化，以获得更为准确的理解。

肿瘤的治疗方法已有多种，包括传统的化疗、放疗、靶向治疗以及新兴的免疫疗法，但肿瘤耐药性仍然是治疗过程中面临的重大挑战。耐药性机制受到多种因素的调控，如药物摄取减少、外流增加、DNA损伤修复、信号通路改变以及凋亡抑制等，这些因素在肿瘤耐药性中发挥着重要作用 [49] [50] 。乳酸化的发现为研究耐药机制提供了新的视角，然而，由于耐药机制的多样性，乳酸化与耐药性之间的关系依然复杂。DNA损伤修复一直被认为是耐药性的重要影响因素，近年来的研究揭示了乳酸化在其中的关键作用。何等人研究发现，NBS1在K388位点的乳酸化是癌症化疗耐药的关键机制，并且揭示了TIP60作为NBS1乳酸化的“写入”酶，提出通过耗竭LDHA或临床药物stiripentol抑制乳酸化修饰，进而降低DNA损伤修复，克服化疗耐药性 [51] 。在胶质母细胞瘤(GBM)中，ALDH1A3的过表达促进了XRCC1 (DNA修复蛋白)的乳酸化修饰，进一步增强了DNA损伤修复能力，导致耐药性产生 [52] 。此外，GBM中LUC7L2的H3K9位点乳酸化通过介导MLH1的乳酸化，导致替莫唑胺(TMZ)的耐药性 [53] 。这些研究表明乳酸化在DNA损伤修复及耐药性发展中具有关键作用。除了DNA修复，乳酸化还能够影响自噬、脂肪分解以及m6A甲基化修饰等途径，从而促进癌症的耐药性 [54] - [56] 。因此，乳酸化不仅在化疗耐药中发挥促进作用，还可能在免疫治疗耐药中起到类似作用，这表明乳酸作为克服耐药性的关键靶标具有重要的治疗潜力。抑制乳酸化可能成为一种新的癌症治疗策略。然而，乳酸化在促进耐药中的机制尚未完全揭示，仍需进一步探讨，并通过临床验证以确认其在治疗中的实际应用价值。