数据来源于重庆市某医院的健康体检中心，包含2022年1月1日至2023年7月31日期间进行了腹部超声检测的出生于1953年至1964年的体检对象。排除了非川渝地区和无法判定MASLD的体检对象(筛选方法如 图1 )，最终将15,791位体检对象纳入研究。

研究对象按出生年份分组：将出生日期在1953年1月1日至1955年12月31日之间的研究对象定义为童年晚期暴露组；1956年1月1日至1958年12月31日之间出生的研究对象定义为幼儿暴露组1959年1月1日至1961年12月31日之间出生的研究对象定义为胎期暴露组；1962年1月1日至1964年12月31日之间出生的研究对象定义为非暴露组。

通过检查前的调查问卷收集体检对象的基线信息，包括性别、糖尿病史、当前吸烟状况、饮酒状况、饮食咸度偏好、每周运动频率和教育水平。由体检中心训练有素的医护人员测量体重、身高、腰围、舒张压和收缩压。体重指数(BMI)根据体检时测量的体重和身高计算。

体检对象在禁食一夜后采集静脉血样，测定静脉血糖、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、糖化血红蛋白(HbA1c)，采用日立7600全自动生化分析仪进行测定。腹部超声检查(含肝脏检查)由健康管理中心的专业超声检查医生在EPIQ Elite W超声系统(中国飞利浦)上进行，根据《肝病超声诊断指南》 [21] 诊断是否为脂肪肝。

根据2024年国际上的新共识 [22] 定义MASLD：满足以下心血管代谢危险因素(cardiometabolic risk factor, CMRF)中其中一项的确诊了脂肪肝的患者即认为患有MASLD：1) 超重或肥胖：BMI ≥ 23 kg/m² 或男性腰围 > 90 cm (女性腰围 > 80 cm)；2) 血糖异常或2型糖尿病：空腹血糖 ≥ 5.6 mmol/L 或HbA1c ≥ 5.7%或自我报告有2型糖尿病；3) 血浆TG ≥ 1.7 mmol/L；4) HDL：男性 ≤ 1.0 mmol/L，女性 ≤ 1.3 mmol/L；5) 血压：收缩压/舒张压 ≥ 130/85 mmHg。

在描述统计中，分别对分类变量和连续型变量使用卡方检验和F检验比较组间的差异。

我们在R中从dagitty包 [23] 创建了一个因果有向无环图(DAG)模型，通过合理的假设和现有的相关理论来表达暴露、结果和单个测量之间的因果关系(如 图2 )，以获得无偏估计调整集。本研究的数据基于DAG节点之间的D-分离关系满足条件独立性检验 [23] (P > 0.05)，模型与数据的一致性良好。

对于饥荒生命早期暴露的研究，饥荒期间的家庭条件可能会导致出生个体的生存偏倚和暴露程度的差异。然而，出生时的家庭条件通常是不可观察的变量，因此本研究使用代理变量进行调整 [24] 。我们发现研究对象的身高与教育水平之间存在很强的相关性(男性：ρ = 0.273，P = 0.000；女性：ρ = 0.316，P = 0.000)，但教育水平和成年身高之间不太可能存在直接的因果关系，以前研究表明两者在很大程度上都受到儿童时期家庭条件的影响 [25] [26] 。因此，我们假设教育水平受出生时的家庭条件影响，并将其作为家庭条件的代理变量以调整混杂。身高则由于会受到饥荒的影响 [8] - [11] ，为避免产生中介效应或碰撞效应导致的偏差不对其进行调整 [19] 。最终，模型1不包含任何调整变量；模型2根据性别、是否饮酒、当前是否吸烟、饮食咸淡偏好和教育水平进行了调整。

通过随机森林方法对调整协变量中的缺失值进行多重插补。使用多元logistic 回归对MASLD风险的OR值进行调整。CMRF相关指标的组间差异比较采用线性回归进行调整。按性别亚组进行分层分析以调查相互作用。

敏感性分析排除了在过渡阶段出生的研究对象。纳入的研究对象为非暴露组：1962年10月1日至1964年9月30日出生；胎儿期暴露组：1959年10月1日至1961年9月30日出生；幼儿期暴露组：1956年10月1日至1958年9月30日期间；童年晚期暴露组：出生于1953年10月1日至1955年9月30日之间。

所有分析均使用R 4.2.3进行，统计学显着性设置为P < 0.05。

表1 按不同暴露分组列出了研究对象的一般特征和MASLD的相关指标特征。在总计15,791名研究对象中，14.5%在胎儿期暴露于饥荒，20.3%于幼儿期暴露，18.8%于童年晚期暴露。

续表

注：连续型变量以“均值 ± 标准”差表示，分类变量以“数量(百分比)”表示，分别用F检验与卡方检验计算P值。

由 表1 可见，年龄较大的组(年龄由大到小：童年晚期暴露组 > 幼儿暴露组 > 胎儿暴露组 > 非暴露组)的收缩压、空腹血糖、HDL和HbA1c较高(P < 0.001)，且TG、舒张压、每周运动比例、吸烟比例和饮酒比例都相对较低(P < 0.001)。

胎儿、幼儿和童年晚期暴露组的腰围、身高、体重和BMI均低于非暴露组。在性别亚组分析中，虽然大部分的组间差异的显著性与总体类似，但我们发现男性亚组中的空腹血糖(P = 0.418)和HbA1c (P = 0.064)组间差异不显著；女性亚组中的HDL (P = 0.098)、甘油三脂(TG) (P = 0.996)和BMI等级(P = 0.065)的组间的差异不显著。意味着饥荒暴露对个体成年后MASLD的风险影响的机制可能存在性别特异性，而饥荒暴露对女性身高和体重的影响可能不会导致肥胖程度的差异。

如 图3 所示，饥荒暴露对BMI、空腹血糖、HbA1c、血清TG、HDL等CMRF相关指标的影响存在性别特异性。胎儿、幼儿和童年晚期饥荒暴露组的男性相较于非暴露组都有更低的BMI (β = −0.610~−0.349)、TG (β = −0.250~−0.195 mmol/L)和更高的HDL (β = 0.031~0.054 mmol/L) (P < 0.010)，即具有更低的代谢相关风险。而所有饥荒暴露组的女性的空腹血糖都比非暴露组更高(β = 0.140~0.235 mmol/L, P < 0.001)。

如 表2 所示，总体中幼儿期暴露组和童年晚期暴露组的MASLD风险比非暴露组更低(OR < 1, P < 0.05)。但在男、女性别亚组中饥荒暴露的MASLD风险呈现出相反的趋势，男性的胎儿暴露组、幼儿暴露组和童年晚期暴露组发生MASLD的风险均低于非暴露组(OR = 0.673~0.802, P < 0.010)，而童年晚期经历饥荒的女性患MASLD风险是非暴露组的约1.2倍(OR = 1.236, 95% CI: [1.089, 1.404], P = 0.001)。

Figure 3. Effect of early life famine exposure on CMRF-related indicators

图3. 生命早期饥荒暴露对CMRF相关指标的影响

注：模型1 未调整任何变量；模型2 根据性别、教育水平、吸烟状况、饮酒和饮食咸淡偏好进行调整。

我们排除了在过渡日期阶段出生的研究对象以进行敏感性分析。敏感性分析的结果与原始结果类似。相较于非暴露组，男性的胎儿暴露组(OR = 0.840, 95% CI: [0.715, 0.987], P = 0.034)、幼儿暴露组(OR = 0.673, 95% CI: [0.582, 0.779], P = 0.000)和童年晚期暴露组(OR = 0.647, 95% CI: [0.549, 0.762], P = 0.000)的MASLD风险仍然较低，而女性仅童年晚期暴露组患MASLD的风险高于非暴露组(OR = 0.647, 95% CI: [0.549, 0.762], P = 0.000)，表明我们的结果是稳健的。