一种口服制剂，称之为SEP-363856，不具有针对多巴胺D₂受体的相关作用。但是，该药具有拮抗胺类相关受体1 (TAAR1)和5-HT_1A受体的特性，可改善精神分裂症中的精神病性症状，被作为一类新型抗精神病药物之一，于2020年问世，当年由Sunovion公司和Psycho-Genics公司宣布，该药获得了美国FDA授予的突破性疗法认定，主要用于治疗成人精神分裂症 [1] [2] 。

Dedic等 [3] (2019)进行了一项随机、对照试验，以了解SEP-363856在成人精神分裂症急性期的疗效和安全性。研究期限4周，研究组和对照组按1:1比例，每天均接受一次性给药，剂量为每次50毫克或75毫克。总例数120名患者被随机分入研究组(SEP-363856组)，125名患者被随机分入安慰剂对照组。研究结束时分析阳性和阴性症状评分表分值与基线比较后的改变情况(PANSS量表分值范围在30~210分之间，分值越高则显示精神病性症状的严重度越重)。另外，在结束时还有8个项目进行了评估，分别是与基线比较，了解有无差异的临床总体印象评分(CGI-S)、简明阴性症状量表(BNSS)等。结果显示：PANSS量表在SEP-363856组和对照组基线值分别是101.4和99.7分，而在研究结束时分值分别是−17.2和−9.7分(最小二乘平均差为−7.5，95%的可信区间，−11.9~−3.0; P = 0.001)。CGI-S和BNSS研究结束时分值变化显示类似结果。SEP-363856的不良反应包括嗜睡、胃肠道症状。观察期间发生了1例心源性猝死。锥体外系反应、血脂改变、血糖以及血催乳素变化在研究组中也有个案出现。在这个为期4周的观察中，包括有急性激越状态的精神分裂症，接受了SEP-363856，治疗的患者，与安慰剂组比较体现在PANSS量表的总分与基线的减分率方面，有显著的减分效果。当然，作者也认为需要扩大样本和延长观察时间，进一步明确该药的效果。研究结果的总体印象是SEP-363856具有显著缓解精神分裂症急性期的疗效。

Koblan等 [6] (2019)也进行了一项为期4周、随机、双盲临床对照研究，目的在于了解SEP-363856药物治疗精神分裂症的疗效和安全性问题。在有关体内、外研究资料中，已显示该药针对抑郁症和精神分裂症动物模型中有较为广泛的、显著的抗精神病性作用。尤其是胺类相关受体(TRR1)和五羟色胺1A受体(5-HT_1A)为中介的受体激动剂所诱发的精神分裂症。但是，SEP-363856本身对任何多巴胺类、血清素类(5-HT_1A除外)、谷氨酸能类，或者其他神经受体无阻断作用，影响这些受体的作用被看作是当前能利用的抗精神病性作用的药理机制。研究中，分成了2个部分，分别评估SEP-363856在针对精神分裂症患者急性症状学方面的效果和安全性。方法是纳入研究的患者，年龄在18~40之间的住院患者，符合DSM-5有关精神分裂症诊断标准和经历有一个精神病性症状恶化阶段(PANSS量表总分 ≥ 80分)。入组后随机双盲分成两组，其一是为期4周的固定SEP-363856剂量组(50或75毫克/日，均每晚一次口服)，另一组为安慰剂对照组。有效性评估采用PANSS量表总分、PANSS亚分组分值、临床总体印象(CGI-S)，以及简明阴性症状量表总分(BNSS)及其减分率。与基线差异的主要和次要效果采用重复测试方式(MMRN)进行分析。结果：两组基线入组分值相似，其中SEP-363856组，样本数130例，男性占64.2%，平均年龄30.0岁，PANSS总分101.4分；对照组，样本数135例，男性占63.2%，平均年龄30.6岁，PANSS总分99.7分)。最小平方法(LS)数值在4周末时与基线比较平均减少值，两组比较显示有极显著差异(PANSS总分：−17.2 vs. −9.7; P = 0.001；有效区间：0.45，涉及主要的终点分值分析)。PANSS阳性亚量表分值为−5.5 vs. −3.9；P = 0.019；有效区间：0.32；PANSS阴性亚量表分分值为−3.1 vs. −1.6；P = 0.008；有效区间：0.37。PANSS精神病性亚量表分值为−0.9 vs. −4.7，P < 0.001；有效区间：0.51。CGI严重程度分值为−0.1 vs. −0.5；P < 0.001，有效区间：0.52。BNSS总分值为−0.71 vs. −2.7；BNSS总分值为−7.1 vs. −2.7，P < 0.001，有效区间：0.48。研究期间SEP-363856平均日剂量为64.3毫克。脱落率两组非常相似：SEP-363856组vs.对照组为21.7% vs. 20.8%，其中，因副反应原因退出研究的比例为9.2%/6.4%。两组间对体重、脂代谢、血糖和催乳素的影响也相似。两组(SEP-363856组vs.对照组)副反应发生率均≥2%的事件是嗜睡(6.7%/4.8%)、易激惹(5.0%/4.8%)、恶心(5.0%/3.2%)、腹泻(2.5%/0.8%)、消化不良(2.5%/0%)。另外，SEP-363856组和对照组分别出现锥体外系反应的比例分别是3.3%和3.2%。由此，研究人员得出结论认为，SEP-363856可以显著改善精神分裂症患者的临床症状，在研究结束时PANSS总分、阳性和阴性症状、总体精神病理学亚量表评分均有显著改变。疾病总体严重程度(基于CGI-S量表)的改善也显示SEP-363856组明显优于对照组。安全性和耐受性方面，两组的结果相似。与非D₂受体机制一致的结果显示出SEP-363856与锥体外系反应、静坐不能和高催乳素现象关联性不强。认为SEP-363856是一种安全、耐受性良好、针对精神病性症状具有明显效果的药物。

Dedic等 [7] (2019)发表了一篇介绍SEP-363856新型抗精神病药物的文章时总结说，过去的50年里，抗精神病药物的作用机制主要依赖于针对脑组织多巴胺D₂受体的阻断作用。非D₂受体制剂的开发动力主要在于避免因为多巴胺受体的阻滞而带来相应的不良反应。但至今为止，成效甚微。近期报道和开发的SEP-363856 (或SEP856)药物，则被称之为一种新型的抗精神病药物，而且作用机制单一。医药化工业界赋予了高关注、多任务和小鼠行为表型平台研究时，发现了SEP-363856这一药物。结合体外筛选，目的在于找到一种非D₂受体药物，但又能保持有基于D₂敏感性的药物学机制的、多种动物模型的药物。研究时发现SEP-363856具有公认的对在啮齿类动物精神分裂症模型中有效，包括苯环利定(PCP)诱发的行为过度、冲动前抑制，以及PCP诱导的社会交往行为受限。同时，SEP-363856还拥有有利的药代动力学特点，又不具有D₂受体的结合以及不产生僵住反应。在鼠实验时发现该药有强烈的抑制快眼动睡眠期的作用，所以备受关注。尽管该药的药理作用机制还没有完全阐明，体内、外药学资料也不完整，但是，体内电生理学研究提示该药具有胺类相关受体1 (TAAR1)和5-HT_1A受体激动作用才是该药产生效果的基础。根据该药临床前资料和单一作用机制，成为了治疗精神分裂症的新型制剂，而且也没有临床上与多巴胺受体相关联的副反应。作者利用体内老鼠基因表征筛选平台，结合体内、外药物的筛查，寻找出类似已知的抗精神病在行为方面的干预有效性，但又缺乏D₂和5-HT_2A受体机制作用的药物。根据这种思维导向开发了SEP-363856药物，该药具有抗精神病作用的潜质，但又缺乏可能诱发的肌僵反应。而且，还具有一定的抗抑郁效果，抑制快眼动睡眠期(REM)睡眠和调节DRN、VTA神经元电位的作用。

有关治疗精神分裂症的效果和特殊不良反应的药物研究中，已经在许多非D₂受体的一些潜在受体的观察中获得了诸多进展。比如近期，研究聚焦在非D₂靶受体，包括D₁、D₄、D₃、NMDA、5-HT_2A、5-HT_2C、M₁、M₄、H₃、NK₃和西格玛受体(Miyamoto et al., 2005; Karam et al., 2010) [8] [9] 。然而，至今还没有发现一种脱离D₂受体阻滞却又能证明能改善精神分裂症症状的药物。在几种非D₂受体机制被发现后，包括mGlu2/3受体激动剂和GlyT1受体抑制剂，局面才有所改观。但是涉及3期临床研究时有效性方面的资料还缺乏(Girgis et al., 2019) [10] 。

Milanovic等 [11] (2020)进行了一项临床研究，目的在于了解精神分裂症患者服用SEP-363856药物后，对认知和社会功能的影响情况。研究人员认为SEP-363856是一种新型胺类相关受体和五羟色胺受体激动剂(TAAR1/5-HT_1A)，同时不具有影响D₂和五羟色胺2A受体(D₂/5-HT_2A)的药物。前期研究已经证实，该药与安慰剂和具有D₂受体相关作用的抗精神病药物比较，结果具有显著的抗精神病效果，耐受性和安全性也很高。那么，服用SEP-363856的患者对认知和社会功能的影响如何呢？研究人员对此进行了研究和观察。方法是入组急性精神分裂症患者，年龄在18~40岁之间，开展随机双盲研究。先进行为期4周的、固定每日剂量的方法。研究组(SEP-363856组，每日服50~75毫克) 110名，安慰剂组120名。结束后，有156名患者进入接受为期26周的开放式观察期(OL)，期间使用Cogstate Brief Battery (CBB)数字工具，进行认知功能的自我检测。分别在双盲实验基线、4周结束时、开放观察时基线、第12周和第26周时评估。计算CBB复合分和亚量表作业分值作为Z分值(包括发现作业、鉴别作业、卡片学习作业和一次性任务作业)。基于技能评估表现的加利福尼亚圣地哥大学量表(简称：UPSA-B)检测同步进行。同时，进行精神病评定量表评定，如阳性、阴性症状评定量表(PANSS)，简明阴性症状量表(BNSS)，蒙哥马利–阿斯伯格抑郁评定量表(MADRS)，临床总体–严重程度量表(CGI-S)，以及匹茨堡睡眠质量检索总体评分(PSQI-global)量表。收集到的评定数据在双盲基线和第26周之间，进行皮尔逊相关分析(Pearson correlation analyses)。结果从双盲基线到第26周时，有关CBB的标准分值，两组变化都非常小，包括该量表的符合分(+0.29)、鉴别作业(+0.19)、测查作业(+0.28)、卡片学习作业(+0.33)和一次性任务作业(+0.33)。从开放式观察基线到第26周时，发现有所改善，体现在USPA-B总分均值分(+6.2/11.6)。在双盲基线上，CBB总分和个体间任何一个精神病评定量表之间的相关性分析方面没有发现关联性。研究结果显示，CBB量表总分和亚项任务作业分值都有所改善，特别是与精神病症状亚因子分都有所改善之后更是如此。CBB组合分值的结果分别是：PANSS总分，R = −0.26；BNSS总分，R = −0.31；CGI-S，R = −0.30；MADRS总分，R = −0.23；PSQI-总分，R = −0.23；鉴别作业，PANSS总分，R = −0.30；BNSS总分，R = −0.30；测查作业，BNSS总分，R = −0.30；CGI-S，R = −0.28；PSQI-总分，R = −0.23；卡片学习作业，MADRS总分，R = −0.29；以及一次性任务作业，PANSS总分，R = −0.26。综上，研究人员认为为期6个多月的、服用SEP-363856药物的开放式扩展研究表明，运用UPSA-B测查显示总体功能有所改善，但是运用CBB数据工具测查显示在认知方面的改善不明显。研究结束时，精神分裂症的症状严重程度的改善，比如体现在PANSS、BNSS、MADRS和失眠等方面，与药物治疗呈现轻度关联。认知改善使用CBB数据工具复合分值和亚量表分值，在SEP-363856药物组中的关联性R值范围是0.2~0.3之间。研究人员认为，本研究的结果提示，SEP-363856在精神分裂症治疗获得一定效果后，进一步扩展观察药物对认知和社会功能的影响时没有发现不利结果，反而还有所改善。只不过这种改善是源之于精神症状的缓解，还是药物的后续作用，需要未来扩大样本，采用多中心进一步研究。

Begni等 [12] (2019)认为，到目前为止，治疗精神分裂症的主要方案仍然是抗精神病药物，主要集中在多巴胺/血清素拮抗剂特性方面，这方面的成绩也是有目共睹的。但是，在研究SEP-363856药物时，发现集中体现在临床前期动物模型方面，似乎具有一定的抗精神病性作用。就当前而言，该药被发现并不具有针对D₂和5-HT_2A受体的亲和性。但是，该药却具有针对5-HT_1A和胺类相关受体(TAAR1)的激动作用。研究人员以下的研究目的是力图阐明SEP-363856特定脑神经区域的调节作用，从而显示精神分裂症与这些区域的关系，还有测试该药在分子层面与行为之间相互作用的关系，包括急性苯环利定(PCP)反应和鼠类谷氨酸中毒状态下的模仿行为。为了弄清楚脑特定区域内的信号转录机制，选用了成年雄性Sprague Dawley鼠，分别投以空箱和口服SEP-363856药物(按照公斤体重1、3或10毫克给予)，给药后1小时处死，然后解剖特定区域脑组织进行分子生物学分析。为了测试SEP-363856对校正和改变谷氨酸活性的降低作用，采用成年雌性Lister Hooded鼠，在研究前按照每公斤体重1、3或10毫克量计投，以SEP-363856作为对照。1小时之前按公斤体重2毫克注射PCP。在处死进行分子生物学分析之前的90分钟期间，同时进行动物的探索行为的观察。结果：研究人员发现给予SEP-363856的老鼠前额叶皮层(PFC)有十分显著性的响应变化。的确，药物所诱发的显著的向上调节作用依赖于某些基因因素，如Arc、Zif268、c-Fos和Npas4这些基因。还发现BDNF转录机制表达伴随着长3度的UTR改变，特征是显著的树枝状定位，这些都是在给予了SEP-363856后动物的前额叶皮层中所发生的改变。这种前额叶皮层信号通道活力显著增加与谷氨酸能和多巴胺能神经元的活性明确相关，包括AMPA受体亚单位1 (GluA 1)的磷酸化、激酶蛋白B (Akt)，或者至少在某种程度上，也包括MAP激酶ERK1/2。研究人员也观察了药物对急性PCP模型中的作用，发现SEP-363856在所有剂量组中都有减弱PCP诱导的过度探索行为。在分子水平，发现急性注射PCP动物向上调节的mRNA，主要依赖一些基因的活性程度(即Arc、Zif268、c-Fos、Npas4基因)，与前额叶皮层区域BDNF和那些由于SEP-363856所保护的变化是一样的。研究人员认为，通过上面的观察结果表明，SEP-363856具有选择性作用于前额叶皮层，通过快速促进的转录机制进行针对谷氨酸能和多巴胺能神经通道的作用而发挥药理作用。但同时也发现，SEP-363856也具有抵消因NMDA受体拮抗作用而诱导的行为和分子生物学改变的作用。但是也认为，还需要进一步研究该药是如何恢复精神分裂症患者受损的认知功能的。众所周知，精神分裂症是一种复杂的、异质性精神障碍，核心特征是阳性和阴性症状群，包括幻觉和动机受损，还有认知功能损害。目前的研究表明，这些功能损害源自于不同的神经环路受到了影响，包括几种神经递质，如多巴胺、谷氨酸、儿茶酚胺、5-HT和乙酰胆碱等都具有重要的作用。

Koblan等 [13] (2019)在一项为期4周的研究中也发现，SEP-363856具有显著改善精神分裂症症状的作用。作者收集了年龄在18~55岁之间，符合DSM-5精神分裂症诊断标准的、伴有急性激越症状的患者，入组时PANSS总分 ≥ 80，核心项目总分 ≥ 4，然后随机分成双盲对照组和4周固定剂量组(SEP-363856剂量为50或75毫克)，两组均采用每晚一次性给药法。有效性评估采用阳性和阴性症状总分、亚因子分、临床总体印象–严重度(CGI-S)、简明阴性症状评分(BNSS)等量表，分析这些量表分值与基线评分时的减分程度，使用混合模式重复分析法进行评估(MMRM)。结果：两组基线评分结果比较没有显著性差异(研究组N = 110例，男66.2%，平均年龄33.0岁；PANSS总分100.4；对照组N = 136例，男61.2%，平均年龄32.8岁；PANSS总分1002.7)。4周研究结束时的SEP-363856组与安慰剂对照组在比较平均减分值(两组与基线比较)方面分别是：PANSS总分−13.7/−10.7，P = 0.001，有效区间：0.46；PANSS阳性亚量表分值：−5.4/−3.8，P = 0.018，有效区间：0.33；PANSS阴性亚量表分值：−3.2/−1.7，P = 0.008，有效区间：0.36；PANSS总体精神病性亚量表分值：−10.0/−4.8，P < 0.001，有效区间：0.52；CGI-S分值：−1.0/−0.5，P < 0.001，有效区间：0.53；BNSS总分值：−7.3/−2.8, P < 0.001，有效区间：0.49。两组总的脱落率也是相似的，分别是19.7% vs. 20.4%，主要脱落原因为不良反应所致。最后SEP-363856组平均日剂量是61.9毫克。观察发现研究组和对照组针对体重、血脂、葡萄糖和催乳素等指标的影响是相似的。两组不良事件发生率超过2%的是嗜睡(分别是6.9%/4.7%)、激越(4.9%/4.3%)、恶心(5.3%/3.9%)、腹泻(2.5%/0.9%)、消化不良(2.7% vs. 0%)。两组病人报告出现锥体外系症状者，分别是3.4%和3.7%。作者认为SEP-363856是一种新型抗精神病药物，具有独特的作用机制，而且该药不涉及多巴胺神经系统，因此与传统抗精神病药物存在特异性。本研究结果显示，在观察和比较4周后，该药与安慰剂比较，具有明显的缓解精神分裂症阳性、阴性和总体精神病性症状及其严重程度。安全性和耐受性与对照组比较也是相似的，尤其是SEP-363856组没有出现与D₂受体阻滞相关的锥体外系副反应，如肌张力障碍、高催乳素血症等。

寻找有效、安全、不良反应少的新型精神科治疗药物，是近几十年来研究人员的不懈努力。好消息之一是新型抗精神病药SEP-363856已经获得美国FDA的突破性疗法认定，建议用于治疗成人精神分裂症。由于该药的作用机制与以往的抗精神病药不同，它不通过拮抗多巴胺D₂受体，而是通过选择性激活TAARl和5-HT_1A受体而发挥药理作用。这一独特的受体作用模式，有望成为第一个不通过结合多巴胺D₂受体来治疗精神分裂症的新型抗精神病药。目前的临床研究显示，SEP-363856对精神分裂症阳性症状、阴性症状均有良好的疗效，安全性和耐受性与安慰剂相似。但是，针对该药的临床研究数据，以及除精神分裂症以外的其他精神障碍是否也有影响，还有待于进一步研究。